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Science Advances | 浙大团队发文阐述高效肿瘤免疫激活纳米药物杀伤肿瘤的新策略

发布时间:2020-09-15 11:53     文章来源:未知     作者:百替生物

肿瘤免疫治疗策略是当前极具前景的肿瘤治疗策略,具有高度的肿瘤特异性、靶向性和有效性,被认为是彻底治愈肿瘤的终极思路。然而,越来越多研究表明多种肿瘤微环境缺乏有效杀伤肿瘤的免疫细胞浸润,这种肿瘤被称为“冷肿瘤”,如何促进肿瘤杀伤性免疫细胞浸润,将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”,增强肿瘤免疫功能,已成为当前肿瘤免疫治疗领域亟待解决的重点问题。

近日,浙大附属邵逸夫医院放射科孙继红团队在《Science Advances》上发表了题为:Nanoparticle-enhanced chemo-immunotherapy to trigger robust antitumor immunity 的研究论文,阐述了基于化疗药物为载体的肿瘤免疫激动剂纳米药物增强机体肿瘤免疫应答,促进肿瘤微环境(TME)中杀伤性免疫细胞浸润,将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”从而实现有效杀伤肿瘤的治疗策略。

 

在本研究中,研究者通过将STING激动剂DMXAA荷载于化疗药物SN38前药纳米聚合物从而制备成纳米药物PS3D1@DMXAA,通过体外细胞实验、小鼠肿瘤模型及体内抑瘤实验研究PS3D1@DMXAA增强小鼠肿瘤免疫及杀伤肿瘤的功能。

研究者首先合成了肿瘤微环境响应性PS3D1@DMXAA的三嵌段共聚物纳米粒子,同时将化疗药物伊利替康的活性代谢产物SN38(7-乙基-10-羟基喜树碱)和STING激动剂DMXAA (5,6-二甲基黄嘌呤-4-乙酸)共输送到肿瘤中(图1)。

 
图1.PS3D1@DMXAA纳米药物设计及优化方案
PS3D1@DMXAA能显著提高DMXAA的胞内输送。体外免疫细胞活化实验证实PS3D1@DMXAA能有效增强树突状细胞(DC)及巨噬细胞活化,产生大量INFβ及CXCL10。进一步小鼠体内荷瘤治疗实验证实,PS3D1@DMXAA治疗显著抑制免疫学上“冷肿瘤”-黑色素瘤的生长(图2,A-C)。同时PS3D1@DMXAA也显著抑制了小鼠原位结直肠癌(图2,H-L)。
 
图2.PS3D1@DMXAA纳米药物抑制黑色素瘤和原位结直肠癌
研究者进一步研究发现PS3D1@DMXAA能显著增强肿瘤微环境中DCs的成熟及CD8+ T淋巴细胞的肿瘤浸润。随后研究人员发现SN38与STING激活协同作用,增强DCs对肿瘤抗原的交叉呈递,活化机体肿瘤相关抗原特异性CD8+ T细胞及其肿瘤浸润,最终诱导肿瘤微环境由免疫抑制性转化为免疫激活性,有效杀伤肿瘤(图3)。
图3.PS3D1@DMXAA纳米药物增强肿瘤免疫机制示意图
最后,研究还发现PS3D1@DMXAA治疗能有效杀伤及抑制小鼠原位乳腺癌的转移与小鼠原发结直肠癌。PS3D1@DMXAA与经典免疫检查点抑制剂药物抗PD-1抗体联合治疗,相比于单一抗PD-1治疗,能显著延长黑色素瘤荷瘤小鼠的生存期。该工程化纳米给药系统提供了一种合理的纳米免疫治疗组合方案,致力于将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”,以解决免疫治疗面临的主要挑战。
 
参考文献:
[1] Jingjing Liang, et al., Nanoparticle-enhanced chemo-immunotherapy to trigger robust antitumor immunity. Science Advances. 2020. DOI:10.1126/sciadv.abc3646.

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