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Nature子刊 | 最新研究发现新型circRNA可抑制ILC3激活,从而改善结肠炎!

发布时间:2020-09-03 17:42     文章来源:未知     作者:百替生物

环状RNA(circRNA)是一类非编码RNA,其特征在于3'和5'末端通过反向剪接形成共价连接。circRNA长期以来一直被认为是mRNA剪接过程的副产物,没有特定功能。但近年来,人们在真菌、原生生物、植物、果蝇、小鼠以及人类细胞中发现了许多circRNA。越来越多的研究表明,circRNA并非mRNA剪接的副产物,而是在细胞中发挥重要作用的一类RNA分子。

3型先天性淋巴样细胞(ILC3)参与调控肠道免疫、炎症和肠组织稳态,但ILC3活化的机制目前所知还比较有限。近日,中科院生物物理所范祖森团队和田勇团队合作在《Nature Communications》杂志发表了题为:An inducible circular RNA circKcnt2 inhibits ILC3 activation to facilitate colitis resolution 的研究论文,揭示了在肠道先天性炎症过程中,激活的ILC3高度诱导了circKcnt2表达,circKcnt2将NuRD复合体募集到Batf启动子上,以抑制其表达,从而抑制ILC3活化来促进先天性结肠炎的消退,这些研究结果发现了circRNA对结肠炎调控的作用。

为了探究circRNA在先天性结肠炎中如何调节ILC3功能,作者从dss处理和对照组Rag1-/-小鼠中分离出ILC3s,然后进行circRNA微阵列分析。结果显示circKcnt2缺失会导致结肠损伤加重、淋巴细胞浸润和更严重的先天性结肠炎

为进一步确定circKcnt2的生理作用,作者接下来使用了circKcnt2缺陷小鼠,筛选出了circKcnt2侧内含子中的互补序列,并分析了它们在不同物种间的保护作用。继而利用CRISPR/CAS9技术,通过删除基因组的互补内含子序列,生成circKcnt2敲除小鼠,最终发现敲除circKcnt2可诱导ILC3激活和结肠炎。

为探讨circKcnt2调控ILC3活性的分子机制,作者从DSS诱导的小鼠中分离出circKcnt2+/+和circKcnt2/ILC3s,并进行转录组芯片分析最终发现circKcnt2作为核circRNA,将核小体重构脱乙酰酶(NuRD)复合物募集到Batf启动子上以抑制Batf表达。这反过来会抑制IL17的表达,从而抑制ILC3的失活,进而促进先天性结肠炎的消退。

这些研究结果揭示了circKcnt2可调控ILC3失活和先天性结肠炎消退,为研究和治疗先天性结肠炎提供了新的研究方向和治疗靶点。

参考文献:
[1] Benyu Liu, et al. An inducible circular RNA circKcnt2 inhibits ILC3 activation to facilitate colitis resolution.  Nature Communications. 2020. DOI:10.1038/s41467-020-17944-5.

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